m6A脱甲基酶ALKBH5保持致瘤性

  • 栏目:知识 时间:2021-01-04 11:33 分享新闻到:
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原题目:m6A脱甲基酶ALKBH5保持致瘤性 | m6A专题讲座

题目:m6A Demethylase ALKBH5 Maintains Tumorigenicity of Glioblastoma Stemlike Cells by Sustaining FOXM1 Expression and Cell Proliferation Program

(m6A去甲基化酶ALKBH5根据保持FOXM1的表述管控胶质瘤干体细胞的增殖)

发表时间:17年04月

发布杂志期刊:Cancer Cell

引言

N6-甲基腺苷(m6A)是mRNA中最广泛的內部装饰,近些年有关m6A体制的毕业论文较多,但其在人们癌病中的作用尚不清晰。文中创作者科学研究发觉,m6A去甲基化酶ALKBH5的过表述是胶质瘤干体细胞增殖和恶性肿瘤产生所必不可少的,而且FOXM1是介导ALKBH5在胶质瘤干体细胞中的重要靶标。
此外还发觉了一个lncRNA能推动ALKBH5对FOXM1新生儿转录物的去甲基化。
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ALKBH5保持胶质瘤干体细胞的自身升级

创作者查寻了TCGA,R2,Freije,Phillips和REMBRANDT恶性肿瘤有关的数据信息库,在全部数据信息集中化,ALKBH5表述上升预兆GBM病人预后较弱。随后,创作者检验了不一样环节恶变恶性肿瘤的原发性胶质瘤体细胞系中ALKBH5的表述,发觉在胶质瘤干体细胞(GSC)中ALKBH5表述明显提升。以便明确ALKBH5是不是对GSC自身升级太重要,创作者应用了二种不一样的短发夹RNA(通称为shALKBH5)来影响ALKBH5的表述。发觉shALKBH5能明显减少GSC11,GSC17和GSC23的恶性肿瘤产生率,而且能减少Nestin及其SOX2,Nanog和Oct4(恶性肿瘤体细胞自身升级的转录因素)的表述,进而确认了ALKBH5对GSC自身升级的危害。

抑止ALKBH5后促使恶性肿瘤增殖和成瘤性降低

然后,创作者在GSC11,GSC17和GSC23胶质瘤体细胞中,认证了ALKBH5的敲低要够抑止体细胞生长发育和增殖(图2A)。而且创作者还将shCtrl或shALKBH5转染的GSC11或GSC17体细胞根据颅内注入小白鼠,来科学研究ALKBH5敲减对GSC致瘤性的危害。結果显示信息,这些注入shALKBH5-GSC体细胞的小白鼠主要表现出更长期的生存率,且具备较低的恶性肿瘤产生率(图2D)。 另外,根据过表述天然的型ALKBH5(图2E),会有效挽救shALKBH5对脑部肿瘤产生的抑止。所述結果都说明,ALKBH5的去甲基化特异性针对GSC致瘤性是重要的。

遗传基因表述谱集成ic和m6A-seq表明ALKBH5的靶遗传基因FOXM1

接下去,创作者选用遗传基因表述谱集成ic剖析在GSC11和GSC17体细胞中不一样shRNA对ALKBH5敲低后的遗传基因表述差别状况。挑选在二种体细胞系中差别表述最少2倍的206个遗传基因用以Ingenuity Pathway Analysis(IPA)剖析。結果发觉大部分分的遗传基因关键涉及到”Cell Cycle(体细胞周期时间)”,次之是”Cellular Assembly and Organization(体细胞拼装和机构)”和”DNA Replication,Recombination, and Repair(DNA拷贝,资产重组和修补)”(图3A)。

集成ic评定的206个差别遗传基因中,在RNA-seq数据信息集(Input)中发觉了14八个遗传基因,在其中具备差别表述最少2倍的8五个遗传基因带有5053个与众不同的m6A峰,评定了包含 ABHD4, ANP32E, CENPF,FANCI, FOXM1, MKI67, BCL2, UBE2C, NT5E, IGFBP5, TSPYL2和CDCA2以内的1两个遗传基因的13个峰。在这里些遗传基因中,FOXM1是现有科学研究报导的体细胞周期时间管控中的重要转录因素,在GSC的自身升级和恶性肿瘤产生全过程中有关键功效。(图3F)

ALKBH5在GSC中管控FOXM1的表述

以便科学研究FOXM1是ALKBH5的立即底物,创作者先检验了ALKBH5敲低后总mRNA表述和FOXM1不一样亚型水准的转变(图16A)。与m6A_seq数据信息一致,在ALKBH5敲低的GSC11和GSC17体细胞中FOXM1下降约70%-80%。而且瞬间转染解决(siRNA)和shRNA慢病毒感染平稳转染的敲低解决都使FOXM1蛋白质的表述丰度降低(图16B,C)。以便明确FOXM1新生儿转录物(pre_mRNA)是不是是ALKBH5的功效底物,创作者应用MeRIP与qPCR融合来明确ALKBH5敲低后FOXM1的m6A甲基化水准。結果证实了m6A甲基化大部分分在FOXM1的pre_mRNA上检验到。 而天然的型ALKBH5的过表述可以修复FOXM1的表述水准,说明ALKBH5关键根据其去甲基化特异性危害FOXM1的表述转变。

FOXM1-AS(lncRNA)参加ALKBH5和FOXM1的互作

前边m6A_seq的結果说明FOXM1中的m6A峰在停止登陆密码子周边有一个峰与在3'UTR有一个与众不同的峰(unique peak)。因此创作者进一步科学研究了FOXM1 3'UTR地区的关键性,用FOXM1CDS-3'UTR搭建体转染的GSC中FLAG-FOXM1表述明显减少,说明了3'UTR参加ALKBH5 -FOXM1的管控全过程。接着创作者发觉12号染色体(chr12:2945982-2968961,GRCh37/hg19)的长非编号RNA LOC100507424(通称为FOXM1-AS)的转录方位与FOXM1反过来,而且与FOXM1 mRNA的最终一个外现子有45七个核苷酸相辅相成(图6A)。

接下去,创作者进一步科学研究发觉,FOXM1-AS与FOXM1新生儿转录物和ALKBH5蛋白质互相功效,并且敲低FOXM1-AS能造成ALKBH5有关的FOXM1新生儿转录物和蛋白质质的表述明显减少,另外,shFOXM1-AS明显减少GSC生长发育和抑止恶性肿瘤球的产生。说明FOXM1-AS在参加ALKBH5和FOXM1的全过程中具有正管控功效。

小结

创作者科学研究发觉m6A去甲基化酶ALKBH5在胶质瘤干体细胞 (GSCs)中明显表述,当缄默ALKBH之后抑止GSCs的自身升级和增殖。融合遗传基因表述谱集成ic和m6A-seq剖析发觉,体细胞周期时间管控中的重要转录因素FOXM1是ALKBH5靶遗传基因。同时,lncRNA FOXM1-AS 推动了 ALKBH5和FOXM1 初中级转录本的互相功效,表明了m6A去甲基化酶ALKBH5在胶质瘤中充分发挥关键功效。

全文:Zhang S, et al. m6A Demethylase ALKBH5 Maintains Tumorigenicity of Glioblastoma Stem-like Cells by Sustaining FOXM1 Expression and Cell Proliferation Program. Cancer Cell, 2017, 31(4):591.回到凡科,查询大量

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